Все anti VEGF препараты — каталог, сравнение, отзывы

Все anti VEGF препараты - каталог, сравнение, отзывыГод от года в мире увеличивается количество людей с сахарным диабетом, и по оценкам ВОЗ сегодня на планете насчитывает не менее 130 млн. диабетиков. Причем, по прогнозам этой организации, к 2025 году, данная цифра возрастет до 350 млн. Только в России с сахарным диабетом проживает не менее 2,5 млн. человек. И данные этой официальной статистики фактически в 2-3 раза ниже действительной картины происходящего.

В офтальмологии к настоящему моменту активно разрабатываются и широко внедряются способы лечения диабетической ретинопатии (ДР) современными консервативными методами, сочетание которых со стандартной терапией улучшает отдаленный прогноз заболевания.

Так, сегодня стали доступны в широкой практике средства, блокирующие эндотелиальный фактор роста сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF), который считается главной причиной запуска механизма неоваскуляризации, а также гиперфильтрации сосудов в сетчатку.

Детальное изучение свойств VEGF дает ответ на вопрос о целесообразности применения их у пациентов с сахарным диабетом, его эффективности, а также о потенциально возможных осложнениях, которые могут представлять серьезную угрозу для зрения и здоровья в целом.

Причины возникновения диабетической ретинопатии

  • Основная причина возникновения и прогрессирования заболевания – это хроническая гипергликемия, которая запускает множество различных биохимических, патофизиологических, а также молекулярно-генетических механизмов, в результате воздействия которых в сетчатке возникают патологические изменения.
  • Из-за высокого уровня глюкозы в сетчатке начинается поражение эндотелиальных клеток сосудов (окислительный стресс, отложение конечных продуктов гликирования и липидных нарушений, активация полиолового шунта), причиной тому – активация определенных механизмов, которые стимулируют выработку цитокинов, факторов роста и липидов экстрацеллюлярного матрикса, что заканчивается дисфункцией и гибелью клеток либо их распадом (апоптозом).
  • Перечисленные изменения становятся причиной запустевания сосудов, отмирания перицитов, протекания плазмы сквозь стенки сосудов и возникновения кровоизлияний, что вызывает гипоксию (кислородное голодание) сетчатки.

Гипоксические повреждения в ткани сетчатой оболочки приводят к повышению внутри клеток концентрации специфического белка, контролирующего генную транскрипцию HIF-1. Увеличение внутри клетки концентрации HIF-1 ведет к повышению транскрипции гена VEGF. Последний выделяется в межклеточный структуры и воздействует конкретно на эпителий, активируя пролиферацию, стимулируя регенерацию и рост новых сосудов.

Норма и патология эндотелиального фактора роста сосудов

В 1983 году VEGF был впервые выделен, как фактор, повышающий ломкость сосудов в опухолях. Он является представителем семейства гомодимерных гликопротеинов и весьма близок по структуре фактору роста тромбоцитов. VEGF способен связываться с пятью видами рецепторов, имеющих тирозин-киназную активность.

Патологические и физиологические процессы, происходящие при нарушениях в VEGF/VEGFR системе, включают регуляцию женской репродуктивной функции, эмбриогенез, беременность, ранозаживление, рост опухолей, развитие диабетической ретинопатии и ишемических патологий.
В настоящее врем, самым изученным является VEGF-A с различными его изоформами.

Наиболее существенный биологический эффект VEGF проявляется при взаимодействии с рецептором VEGF-R2 – представителем трансмембранных тирозиновых киназ. Особо часто экспрессируемая изоформа VEGF — это VEGF165.

У нее наилучшие параметры биодоступности и самый высокий биологический эффект.

При интравитреальном введении этой формы происходит значительное подавление патологической неовакуляризации, хотя на физиологическую неоваскуляризацию практически не влияет.

Все anti VEGF препараты - каталог, сравнение, отзывы

В процессах эмбриогенеза и раннего ангиогенеза новорожденных VEGF особенно необходим. У взрослых он работает на разных уровнях в сосудистой стенке как действенный вазодилятатор и фактор, помогающий выживанию эндотелиальных клеток ткани.

Под строгим контролем VEGF, в почках находится работа почечного гломерулярного фильтра и сам гломерулогенез. Причем гломерулярный фильтр оказывает прямое воздействие на регенерацию клеток мышц, ремоделирование миокарда, а также эндохондральное костеобразование.

Его действие подобно действию хемоаттрактанта, который мобилизует в костном мозге эндотелиальные клетки.

Наряду с физиологическим действием, у VEGF есть и иные полезные эффекты, хотя их и запускают некоторые патогенетические механизмы. К ним относятся: способность формировать коллатеральное кровообращение, которое позволят клеткам выживать в условиях кислородного голодания, а также улучшает трофику при заживлении ран.

VEGF производится в клетках ретинального пигментного эпителия, что при сахарном диабете проявляется усилением отека сетчатки и возникновением, а также ростом новообразованных сосудов.

При диабете первого типа наиболее часто отмечается возникновение пролиферативной диабетической ретинопатии с неоваскуляризацией, а в случае диабета второго типа, как правило, происходит отек сетчатки, что приводит к потере центрального зрения, если в процесс вовлекается макулярная зона.

Ингибиторы VEGF

Сегодня существуют анти-VEGF препараты, которые применяются в лечении онкобольных при метастазирующих опухолях. Ингибиторы VEGF представляют собой моноклональные антитела, избирательно связывающиеся и блокирующие VEGF.

Их действие – подавление в опухолях неоангиогенеза, что лишает последние возможности роста.

Полученные в исследованиях данные о роли VEGF в возникновении диабетической ретинопатии, дали возможность в качестве ее лечения предложить препараты с анти-VEGF действием.

На сегодняшний момент в офтальмологии доступно несколько препаратов, действие которых блокирует VEGF.

Среди них: Макуген (Eyetech Pharmaceuticals⁄Pfizer) с действующим веществом пегаптаниб, которое воздействует на VEGF165; Люцентис (Genentech⁄ Roche) с действующим веществом ранибизумаб и Авастин (Genentech⁄ Roche) с действующим веществом бевацизумаб, которые способны подавлять все изоформы VEGF.

Пегаптаниб (действующее вещество препарата Макуген) — нейтрализующий РНК-аптамер, связывающийся с полиэтиленгликолем, у которого максимально высокое сродство с VEGF165.

В экспериментах на грызунах было выяснено, что интравитреальные инъекции пегаптаниба в значительной степени подавляют лейкостаз, неоваскуляризацию в сетчатке и клеточную гиперфильтрацию обеспеченную VEGF.

Применение пегаптаниба в 2004 году было одобрено FDA (Food and Drug Administration, США) в качестве терапии возрастной макулодистрофии (отечной влажной формы).

Ранибизумаб (действующее вещество препарата Луцентис) – вещество, разработанное специально для предотвращения возникновения процесса неоваскуляризации при возрастной макулодистрофии посредством специфических изменений в структуре длинноцепочечных моноклональных антител крыс. Ранибизумаб способен связывать и подавлять действие всех человеческих изоформ VEGF, чем кардинально отличается от пегаптаниба. В экспериментах с нечеловекообразными обезьянами, при создании у приматов хориоидальной неоваскуляризации лазерным облучением, интравитреальные инъекции ранибизумаба показали высокое подавление образования новых сосудов, а также существенное снижение проницаемости уже существующих. В 2006 году данный препарат также был одобрен FDA в терапии влажной формы возрастной макулодистрофии.

Бевацизумаб (действующее вещество препарата Авастин) – препарат, созданный на основе антител к VEGF лабораторных мышей. Как и вышеописанный ранибизумаб, он способен связывать любые VEGF-изоформы.

Интравитреальные инъекции бевацизумаба также применяют в терапии возрастной макулодистрофии для остановки процесса неоваскуляризации.

Правда использование данного препарата пока не получило одобрения официальных органов из-за недостаточного количества проведенных рандомизированных исследований.

Все anti VEGF препараты - каталог, сравнение, отзывы

Результаты исследований применения препаратов анти-VEGF действия

Внутривенное введение. Лишь одно исследование изучало системное внутривенное введение при офтальмологической патологии бевацизумаба. В тестировании приняли участие 18 пациентов, страдающих возрастной макулодистрофией с неоваскуляризацией.

Исследование было неконтролируемым, а доза препарата составила 5 мг⁄кг. Инъекции выполнялись 1, 2 и 3 раза через каждые 2 недели. Результатом лечения стало повышение остроты зрения уже спустя 2 недели от начала терапии, причем эффект сохранялся и спустя 5-6 месяцев наблюдения.

К окончанию исследования было отмечено значительное снижение толщины сетчатой оболочки.  В период наблюдения только 6 получавших лечение пациентам проводилась дополнительная терапия.

Однако, несмотря на такие положительные результаты, исследование не предполагало выявления потенциально возможных побочных эффектов терапии или ее осложнений.

Интравитреальное введение. Для проведения масштабных клинических исследований у лиц с возрастной макулярной дегенерацией были выбрана схема терапии с введением пегаптаниба и ранибизумаба.

 Было выяснено, что эффективность у пегаптаниба несколько меньше, чем у ранибизумаба, однако при его применении возникает значительно меньше негативных последствий.

Так при применения ранибизумаба существует риск сердечно-сосудистых нарушений, в том числе и инсульта (выявлено в трех исследованиях), а также кровотечений, хотя это осложнение не было статистически значимо.

По результатам нескольких исследований был сделан вывод об эффективности   лечения у пациентов с сахарным диабетом. Так в одном из исследований приняло участие 172 человека с диабетическим отеком макулы.

Терапия продлилась 36 недель и к концу исследования, участники, которым вводился пегаптаниб, показывали лучшие зрительные результаты и имели меньшую толщину в центральной зоне сетчатой оболочки.

Кроме того, меньшему количеству людей из этой группы в дальнейшем потребовалось лазерное лечение.

Многие офтальмологи сегодня используют Бевацизумаб как предоперационную терапию, предваряющую операцию витрэктомией при пролиферативной диабетической ретинопатии.

Риски и осложнения при лечении ингибиторами VEGF  

Анти-VEGF медикаментозные средства вводятся посредством прокола склеры внутрь стекловидного тела. Однако это не гарантирует от проникновения их в системный кровоток и, в свою очередь, способно вызывать нежелательные системные проявления.

Читайте также:  Нутроф Тотал - аналоги и заменители

О системном воздействии препаратов анти-VEGF группы может свидетельствовать гипертензия и протеинурия, которые особенно часто возникают при применении названных медикаментов в лечении онкологии.

При этом, повышение уровня артериального давления объясняется повышением сопротивлением периферического сосудистого кровотока из-за блокирования синтеза эндотелиальными клетками оксида азота, за образование которого отвечает VEGF активируя NO-синтазу. Кроме того, гипертензия может быть дополнительным фактом повреждения функции почек.

К другим возможным осложнениям терапии анти-VEGF препаратами нередко относят бесплодие, желудочно-кишечные кровотечения, а также невозможность регенерации ткани мышц, восстановления миокарда, заживления ран, воссоздание коллатерального кровообращения. Причем все эти нарушения – последствие применения препаратов для подавления VEGF, особенно опасны для людей с сахарным диабетом.

Среди офтальмологических проявлений применения анти-VEGF терапии, специалисты выделяют наиболее частые – отслойку сетчатки, эндофтальмит, повреждение хрусталика. При интраокулярном введении вышеперечисленных препаратов, серьезные осложнения встречаются редко, однако у лиц с сахарным диабетом существует кумулятивный риск, ведь им требуются регулярны курсы лечения на протяжении многих лет.

Побочные эффекты от самой инъекции, это не единственная негативная реакция организма на введение анти- VEGF препаратов. Существуют и иные потенциальные нежелательные явления, которые обусловлены подавлением VEGF.

Ведь VEGF способствует образованию ретинальных пигментных клеток, поэтому он отвечает за жизнедеятельность хориокапилляров и обеспечивает нейропротективный эффект в случае ишемии сетчатки.

Когда в качестве анти-VEGF препарата применяется пегаптаниб, не способный связываться с VEGF120, число ретинальных ганглиозных клеток не уменьшается.

В других исследованиях, когда для интравитреального введения использовался,  блокирующий все изоформы VEGF бевацизумаб, токсического воздействия на ретинальные ганглиозные клетки не происходило.

Правда стоит отметить, что хотя сегодня еще не доказано негативное воздействие препаратов на сетчатку, которое обнаруживается при микроскопии в боковом свете, после интравитреального введения бевацизумаба уже выявлено в тестах на крысах разрушение митохондрий во внутреннем слое фоторецепторов (при электронной микроскопии) и усиление апоптоза.

Разработка препаратов-блокаторов VEGF, которые бы подавляли патологические эффекты VEGF, но сохраняли нейропротективное действие, до настоящего момента продолжаются, собственно они и должны обеспечить большую безопасность применения таких лекарств.

Все anti VEGF препараты - каталог, сравнение, отзывы

Заключение

Интравитреальное введения анти-VEGF лекарственных средств – это эффективный метод доставки раствора препарата прямо к сетчатке.

Это доказано результатами клинического лечения больных с возрастной макулодистрофией и пролиферативной диабетической ретинопатией.

Правда подобная инъекция является процедурой инвазивной, что связано с риском возможного кровотечения, эндофтальмита, а также отслойкой сетчатки.

На сегодняшний день, в качестве клинически апробированных анти-VEGF препаратов в офтальмологии доступны Макуген (пегаптаниб), Луцентис (ранибизумаб) и Авастин (бевацизумаб). Пока их применение, это только дополнительная терапия к основному традиционному лечению.

Использование анти-VEGF препаратов позволяет сделать значительно лучше отдаленный прогноз, снизить потребность пациентов в лазеркоагуляции сетчатой оболочки, а также проводить предоперационную подготовку перед такими хирургическими вмешательствами, как витрэтомия и антиглаукоматозные операции.

Кроме того, анти-VEGF препараты существенно снижают риск послеоперационных осложнений.

В тоже время, применение анти-VEGF препаратов способно активизировать процесс сердечно-сосудистых заболеваний. Из-за этого, их использование в офтальмологии требует дополнительных исследований, которые будут направлены наряду с выявлением потенциальных положительных эффектов, на определение возможного риска системных осложнений, что особенно актуально у пациентов с сахарным диабетом.

Anti-VEGF препараты. Терапия заболеваний сетчатки в офтальмологии

Лечение пролиферативных процессов в сетчатке подразумевает подавление фактора эндотелеального роста сосудов (VEGF: vascular endothelium growth factor) в случае диагностирования неоваскуляризации сетчатой оболочки.

Подобное состояние нередко выявляется при диабетической ретинопатии, влажной форме дегенерации макулы, а также после тромбоза вен. Тем самым достигается остановка роста новых патологических сосудов, имеющих высокую проницаемость стенки.

Препараты-ингибиторы VEGF рассматриваются современной медициной, как дополнение к лазерному лечению и применению у пациентов с дегенерацией макулы триамцинолона.

Внедрение в клиническую практику интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF, сделало возможным применение новых методов лечения макулодистрофии.

Использование анти-VEGF терапии, как единственный метод лечения, или сочетание его с ЛКС, делает менее выраженным отек макулы, способствует повышению остроты зрения. Сегодня для лечения ВМД официально зарегистрирован ранибизумаб (препарат Луцентис).

Его назначают при макулярном отеке, ставшем причиной снижения зрения, при толщине макулярной зоны сетчатки более 300 мкм.

Положительные результаты проведенных рандомизированных исследований применения бевацизумаба, пегаптаниба, афлиберцепта, доказывают их высокую эффективность. В настоящее время планируется проведение клинических исследований для сравнения эффективности данных препаратов в лечении дегенерации макулы.

Для введения анти-VEGF препаратов наиболее целесообразным считается интравитреальный способ, так как он наиболее эффективен в доставке вещества непосредственно к сетчатой оболочке.

При таком способе введения, больший процент действующего вещества (до 51%) остается в стекловидном теле, до сетчатки и сосудистой оболочки доходит до 13,2% всей дозы.

Если пименяется другой способ введения — субконъюнктивально, субтеноново, то к внутренним структурам глаза (стекловидное тело, сетчатка, сосудистая оболочка) доставляется до 5,3% от вводимой дозы.

Что такое VEGF

VEGF (vascular endothelium growth factor) — это фактор, увеличивающий сосудистую проницаемость опухолей, который впервые был открыт в 1983 году.

Он является представителем семейства гомодимерных гликопротеинов, структура которых аналогична фактору роста тромбоцитов, отличаясь связью с 5 типами рецепторов, имеющих тирозин-киназную активность.

Множественные нарушения в системе VEGF-VEGFR , становятся причиной физиологических, а также патологических процессов, включая эмбриогенез, репродуктивную функцию женщин, беременность, рост опухолей, заживление ран, развитие ишемических болезней.

По своей сути, VEGF является мультифункциональным цитокином, основным фактором процессов эмбриогенеза, ангиогенеза раннего постнатального периода.

У людей взрослых в сосудистой стенке VEGF действует следующим образом: обеспечивает выживаемость эндотелиальных клеток, повышает сосудистую проницаемость, проявляет свойства мощного вазодилятатора, улучшает регенерацию клеток мышц, участвует в ремоделировании миокарда, костеобразовании; как хемоаттрактант, воздействует на клетки эндотелия костного мозга.

Также имеет иные эффекты, которые являются полезными, хоть и запускают их некие патогенетические механизмы. К ним относят: способность образовывать коллатеральное кровообращение, обязательное для выживания клеток в условиях гипоксии, улучшение трофики заживающих ран.

VEGF человека представлены группами белка A, B, C, D, кроме того, существует плацентарный фактор роста PIGF. Самым изученным из них, является VEGF-A, экспрессируемый в большом количестве паренхиматозными и стромальными клетками в кровотоке.

При разной выраженности ангиопатии у больных сахарным диабетом в моче и в плазме крови отмечается повышение уровня VEGF-А. Гематоретинальный барьер регулирует содержание VEGF в сетчатой оболочке и он главным образом зависит от локального образования.

В сетчатке, синтез VEGF напрямую зависит от клеток пигментного эпителия, клеток Мюллера, астроцитов, перицитов, эндотелиоцитов, и ганглиозных клеток. Посредством ауто- и паракринного пути, VEGF избирательно активирует пролиферацию с миграцией самих эндотелиальных клеток, а также их предшественников.

Он повышает проницаемость сосудов, стимулирует вазодилатацию посредством повышения выработки оксида азота.

Последние исследования доказали, что VEGF способствует выживанию клеток пигментного эпителия сетчатки, обеспечивая ему структурную целостность. Оказывает антинейродегенеративное действие, препятствует гибели клеток сетчатки из-за ишемии-реперфузии.

Изоформы молекулярного строения VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) происходят от одного гена. Они образуются вследствие специфического сплайсинга мРНК. Полиморфные позиции гена VEGF включают: -634, +936, -2578. Выявлено, что взаимосвязи вариантов нуклеотидов, составляющих эти позиции в разных этнических группах включают риск развития диабетической ретинопатии (ДР).

На сегодняшний день гиперпродукцию VEGF называют главной виновницей усиления проницаемости сосудов сетчатки, развитии макулярного отека, а также неоваскуляризации сетчатой оболочки при сахарном диабете.

При диабетической ретинопатии, основной причиной активации синтеза VEGF, а также его рецепторов, считается гипоксия сетчатки или ее ишемия.

Также выработка VEGF и его рецепторов увеличивается из-за биохимических аномалий, обусловленных гипергликемией: кумуляции продуктов гликирования, стресса эндоплазматического ретикулума, свободных радикалов.

Ингибиторы VEGF

Ингибиторы VEGF различаются некоторыми аспектами, связанными с их получением, а также деталями структуры веществ и специфичности по отношению к различным изоформам регулятора.

Действие препаратов анти-VEGF (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб) обусловлено непосредственным связыванием с фактором роста, подавлением экспрессии гена VEGF либо его рецептора.

К настоящему моменту II–III фазы клинических исследований терапии ВМД прошли: бевацизумаб, пегаптаниб, ранибизумаб, афлиберцепт. Большинство из них, уже официально одобрены в качестве средств лечения возрастной дегенерации макулы.

Ранибизумаб (Луцентис, Lucentis)

Вещество, содержащееся в препарате Луцентис, было специально адресовано офтальмологам. Данный ингибитор VEGF был разрешен Food and Drug Administration (FDA) для применения в США при лечении возрастной влажной дегенерации макулы.

Сегодня, это единственный препарат с анти-VEGF действием, официально зарегистрированный в России.

Его эффективность в лечении отека макулы доказана серией рандомизированных исследований, проведенных с охватом многих офтальмологических центров.

Читайте также:  Пигментная глаукома - причины, признаки, симптомы и лечение

Бевацизумаб (Авастин, Avastin)

Этот анти-VEGF препарат в основном применяется в онкологии для лечения злокачественных опухолей, в офтальмологии его применение не имеет официального статуса («off-label»).

Эффективности бевацизумаба в терапии влажной формы ВМД на сегодняшний день уже посвящено более 40 клинических исследований.

Причем последние из них были направлены на сравнение эффекта бевацизумаба и кортикоидов ( триамцинол, дексаметазон) в лечении неоваскулярной макулодистрофии.

Пегаптаниб (Макуген, Макуджен)

Данный анти-VEGF препарат разрешен для лечения неоваскулярной ВМД в США и европейских странах. Его эффект был подтвержден рядом исследований. Согласно полученным данным, введенный в дозе 0,3 мг пегаптаниб, значимо улучшает остроту зрения, результат длиться 6 недель после инъекции. Длительный эффект достигается введением не менее трех инъекций в течение полугода.

Афлиберцепт (Айлия, Эйлеа, Eylea)

Этот препарат с самой широкой анти-VEGF активностью. Он способен воздействовать на VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В США, он одобрен для применения в терапии влажной неоваскулярной дегенерации макулы, а также метастатических опухолей прямой кишки. Исследования афлиберцепта, как средства лечения ВМД стали проводиться позднее остальных анти-VEGF препаратов.

Среди анти-VEGF средств последнего поколения, которые только проходят необходимые исследования для последующего применения в качестве терапии макулярного отека, стоит отметить бевасираниб. Это препарат, основу которого составляют РНК, подавляет ген, синтезирующий VEGF. Он также вводится интравитреально.

Уже достаточно известен и препарат «VEGF Trap-Eye». Изначально он разрабатывался для борьбы с опухолями, но стал настоящей «ловушкой» для VEGF, ведь его молекулярное строение сходно по форме с VEGF-рецептором. При интравитреальном введении, средство нейтрализует все VEGF-A и PlGF12 изоформы.

Офтальмологические осложнения анти-VEGF терапии

Применение анти-VEGF препаратов в терапии офтальмологических заболеваний, может приводить к возникновению ряда патологических состояний: отслойке сетчатки, повышению внутриглазного давления, эндофтальмита, повреждению хрусталика.

По имеющимся данным исследований, частота подобных осложнений составляет не более 1–1,5% всех случаев терапии. Системные побочные эффекты тоже наблюдаются редко.

Иногда возникают: повышение артериального давления, инфаркт миокарда, инсульт, протеинурия.

Подобные реакции специалисты связывают с попаданием какого-то количества препарата в кровяное русло. Имеются данные, что после интравитреального введения бевацизумаба, уровень его в кровотоке в течение месяца постепенно снижается, а после введения ранибизумаба и пегаптаниба, остается неизменным.

Инициированное в настоящее время очередное исследование, ставит перед собой задачу оценить степень проникновения ингибиторов VEGF в кровоток при интравитреальных инъекциях.

Кроме того, задачей исследования станет оценка безопасности таких препаратов у пациентов с тяжелыми заболеваниями: сахарным диабетом, макрососудистыми патологиями, высокими показателями артериальной гипертензии, с нефропатией.

Последующие исследования будут выяснять оптимальную длительность терапии анти-VEGF препаратами, целесообразность сочетания с иными вариантами лечения ВМД.

В нашей клинике для проведения анти-VEGF терапии применяются высокоэффективные, одобренные минздравом препараты. Опыт и профессионализм врачей, а также следование передовым методикам лечения, позволяют добиваться высоких терапевтических результатов без возможных осложнений и побочных эффектов.

Цены на введение аnti-VEGF препаратов

ВНИМАНИЕ! Точную стоимость лечения можно будет сказать только после очной коснультации, когда будет определено состояние сетчатки глаз пациента и составлен план лечения. Узнать стоимость основных процедур и операций вы можете в разделе ЦЕНЫ.

Какой анти — VEGF препарат выбрать? — медицинский центр

Автор статьи: Jennifer Sun
Перевод: Бандура М.Ю.

“Завтра — отправляюсь на Сейшелы!” с цветущим видом заявила моя пациентка. “Это безумно красивые острова — бирюзовые воды и пляжи с белоснежным песком. Вам надо обязательно там побывать!». Как всегда она безукоризненно одета, и с плеч небрежно ниспадает шарф от Эрмес.

Ей нравиться рассказывать мне о множестве экзотических мест, где приходилось бывать и приключений, произошедших с момента последней нашей встречи.

Для неё обычное дело нанять частный самолет, и регулярно советовать «маленькие милые поездки», от которых все мои финансы мгновенно вылетели бы в трубу.

При первой нашей встрече я обнаружила у нее неоваскуляризацию сосудистой оболочки глаза, связанную с высокой патологической близорукостью. Она заметила, что предметы искажаются при попытке смотреть больным глазом. Оптическая когерентная томография показала серьёзное скопление жидкости под сетчатой в центральном отделе.

Я рекомендовала применить  anti-VEGF терапию и мы обсудили варианты, которые включали афлиберцепт (коммерческое название «Айлия» прим.пер.), бевацизумаб (коммерческое название «Авастин» прим.пер.), или раницизумаб (коммерческое название «Луцентис»).

Она спросила, какой из них лучше? Я рассказала об имевшейся на тот момент информации о годичных испытаниях из исследования «Сравнение Исследований Лечения Возрастной Макулярной Дегенерации» (Comparison of Age-Related Macular Degeneration (AMD) Treatments Trials (CATT), которые утверждали о отсутствии клинической разницы в результатах лечения  неоваскулярной ВМД  бевацизумабом и раницизумабом, которые больные получали ежемесячно, но я поставила в известность, что нет таких же сравнительных исследований  чтобы указать нам предпочтительный выбор препарата при ее типе заболевания. Она спросила, есть ли другие различия между препаратами и мы поговорили о цене каждого из них. Ранибизумаб получил одобрение FDA для лечения миопической хориодальной неоваскуляризации в январе этого года (2017). Но, ни один из видов anti-VEGF терапии не был одобрен FDA для глаз с ее заболеванием. Я предупредила, что использую препараты off-label, т.е. не по инструкции производителя, и ей возможно придется оплатить его самостоятельно, но она была уверена, что премиумная страховка покроет любой из трех препаратов. Поскольку цена, похоже, не имела для нее значения, я предположила, что, как многие пациенты,  она выберет одно из одобренных FDA средств.

Было ясно, что она себя ни в чем не ограничивает. И каково же было удивление, когда в конце нашего разговора она сказала “Доктор Сан, давайте используем дешевое лекарство.” На вопрос, чем мотивировано ее решение, она ответила, “Вы говорите, есть высокая вероятность, что любое из трех лекарств поможет мне.

Я достаточно плачу за свою страховку и уверена, что она покроет любой из них, но я знаю, как дорого здравоохранение в этой стране.

Зачем мне тратить больше денег и увеличивать долги системы, если мне точно так же может помочь более дешевый препарат? И знаете что? Если он не решит проблему, то мы всегда можем переключиться на другой. Это моё мнение”.

Я была впечатлена ее скромностью. Большинство пациентов, сталкиваясь впервые с необходимостью эндовитреальных инъекций, слишком озабочены мерами для максимизации их результата, чтобы думать о социальных последствиях своих решений.

Решение, какой из anti-VEGF препаратов в первую очередь, всегда трудно для пациента и врача. Ограничения, накладываемые страховой медициной на действия врача-ретинолога, отличаются от клиники к клинке.

Я не всегда могу проследить все возможности покрытия медицинских расходов, которые есть у пациентов. И не могу сказать, как разрешить экономический кризис нашей системы здравоохранения.

Но из-за влияния нашего выбора на социальные результаты, мы, как врачи, должны четко понимать все имеющиеся научные данные по эффективности лекарственных агентов, чтобы как можно более полно объяснить ситуацию нашим пациентам.

Наиболее обширное сравнение разных вариантов anti-VEGF терапии на сегодня это Diabetic Retinopathy Clinical Research Network “Protocol T”, исследование афлиберцепта, раницизумаба и бевацизумаба при диабетическом макулярном отеке (DME). Оно четко демонстрирует, что все 3 anti-VEGF препарата высоко эффективны для лечения DME.

Глаза с хорошей остротой зрения  от  0,5-0,6  одинаково отвечали на лечение в течении 2 лет. Однако, в глазах с остротой зрения 0,4  и хуже, афлиберцепт четко превосходил раницизумаб и бевацизумаб в среднем изменении остроты зрения от базовой линии в течении 1 года и в средней остроте зрения за 2 года.

На основании этих результатов, многие из нас используют афлиберцепт, как первую линию терапии DME, особенно у пациентов с низким базовым зрением. Однако стоит упомянуть, что многие пациенты, получавшие бевацизумаб по Protocol T до сих пор чувствуют себя очень хорошо.

Изначальное использование бевацизумаба с переключением на другой anti-VEGF фактор только при отсутствии полного и успешного ответа на лечение является стратегией, которую стоит оценить в дальнейших клинических испытаниях.

Некоторые данные сравнения anti-VEGF препаратов доступны для других, не диабетических болезней сетчатой, но нет широкомасштабных исследований для сравнения афлиберцепта с двумя другими агентами.

Результаты Study of Comparative Treatments for Retinal Vein Occlusion 2 (SCORE2) ожидаются в  2017году и должны пролить свет на любые различия афлиберцепта и бевацизумаба при лечении макулярного отека вызванного окклюзией вен сетчатой.

Читайте также:  Выпуклый глаз с одной стороны - причины и что делать

Мой пациент, как и многие пациенты с патологической миопией, чувствует себя очень хорошо. После начальной серии инъекций бевацизумаба, субретинальная жидкость ушла и с ней ушли искажения зрения. Сейчас ей не нужны инъекции уже в течении нескольких лет.

Она взволнована тем, что может снова видеть и животных — африканских газелей, антарктических пингвинов или речных дельфинов Амазонки — которых встречает в своих путешествиях. На зарплату академического врача я вряд ли когда-либо смогу повторить ее экстравагантные путешествия.

Но и тогда, и сейчас я остаюсь в восхищении от ее альтруизма.

Комментарий переводчика: В нашей стране большинство препаратов anti-VEGF используется off-label, то есть не по инструкции производителя, по разным причинам. Более дешевый бевацизумаб никогда не сертифицировался производителем для эндовитреальных введений, несмотря на то, что офтальмологи многих стран широко его применяют.

Более дорогостоящие и сертифицированные афлиберцепт и раницизумаб в странах СНГ редко вводятся полностью, согласно инструкции производителя  — содержимое одного флакона препарата для одного человека, кроме того, существуют не сертифицированные в Украине препараты афлиберцепта.
Обычно препарат делится на 3 — 4 дозы для разных людей, чтобы уменьшить стоимость.

Однако, попытка разделить 0.278 миллилитра жидкости на 3-4 равные части очевидно очень сложна. И вероятно кому — то из больных достанется дозировка меньше, потому, что некоторое количество жидкости обязательно останется в игле шприца. Поэтому, если цена введения этих препаратов ниже  их себестоимости в аптеках (от 15000 грн. на 17.03.

2017) то либо это не тот препарат, либо есть шанс получить не ту дозу.

При выборе препарата это следует иметь в виду.

Анти-VEGF препараты в лечении диабетического макулярного отека

1Коненков В.И., 1Климонтов В.В., 2Черных В.В., 1Тян Н.В.

1ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск

(директор – академик РАМН В.И. Коненков)

2Новосибирский филиал ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова, Новосибирск

(директор – проф. В.В. Черных)

Диабетический макулярный отек (ДМО) является одной из основных причин снижения остроты зрения у больных сахарным диабетом. Интравитреальное введение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF терапия) предложено в качестве нового метода лечения ДМО. В данном обзоре мы обобщили результаты рандомизированных клинических исследований ингибиторов VEGF у больных с ДМО.

Результаты свидетельствуют, что все изученные ингибиторы (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб и афлиберцепт) уменьшают толщину сетчатки и повышают остроту зрения у пациентов с ДМО при использовании как в виде монотерапии, так и в комбинации с лазерным лечением.

В будущих исследованиях необходимо определить оптимальную длительность анти-VEGF терапии и предикторы ее эффективности при ДМО.

Ключевые слова: диабетический макулярный отек; фактор роста сосудистого эндотелия; ранибизумаб; бевацизумаб; пегаптаниб; афлиберцепт

Anti-VEGF agents in the treatment of diabetic macular edema

1Konenkov V.I., 1Klimontov V.V., 2Chernykh V.V., 1Tjan N.V.

1Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Novosibirsk, Russia;

2Novosibirsk Branch of FSBI «The Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Complex», Novosibirsk, Russia

Diabetic macular edema (DME) is a common complication associated with the loss of visual acuity in diabetic patients. Intravitreal injections of vascular endothelium growth factor (VEGF) inhibitors (anti-VEGF therapy) have been proposed recently as a new treatment option for patients with DME.

In this review we summarized results of randomized clinical trials of VEGF inhibitors in DME patients. The results indicate that all studied inhibitors (ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib and aflibersept) reduce the retinal thickness and improve of visual acuity in DME when are used as a monotherapy or in combination with the laser treatment.

Optimal course duration and effectiveness predictors of anti-VEGF therapy in DME should be elucidate in the future studies.

Key words: diabetic macular edema; vascular endothelium growth factor; ranibizumab; bevacizumab; pegaptanib; afliberсept

DOI: 10.14341/DM2013478-84

Обоснование применения анти-VEGF терапии при ДМО

Семейство VEGF у человека включает факторы VEGF-A, -B, -C, -D, а также плацентарный фактор роста (PlGF). В настоящее время наиболее изучен VEGF-A, экспрессируемый во многих стромальных и паренхиматозных клетках и циркулирующий в кровотоке. У больных СД с различной выраженностью ангиопатий зафиксировано повышение уровня VEGF-А в плазме крови и в моче [5–8].

Вследствие гематоретинального барьера содержание VEGF в сетчатке зависит главным образом от локального образования фактора. Продуцентами VEGF в сетчатке являются клетки пигментного эпителия, астроциты, клетки Мюллера, эндотелиоциты, перициты и ганглионарные клетки [9].

Действуя ауто- и паракринным путем, VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и их предшественников, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует вазодилатации через усиление продукции оксида азота (NO).

В последние годы показано, что VEGF обеспечивает выживание и структурную целостность ретинального пигментного эпителия [10], оказывает антинейродегенеративный эффект и препятствует апоптозу ретинальных клеток в условиях ишемии-реперфузии [11].

Молекулярные изоформы VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) являются продуктами одного гена, образующимися в результате альтернативного сплайсинга мРНК.

В гене VEGF выявлены полиморфные позиции -634, +936, -2578; обнаружены взаимосвязи вариантов нуклеотидов в этих позициях с риском развития диабетической ретинопатии (ДР) в разных этнических группах [12–15].

По нашим данным [16, 17], для больных СД 2 типа (СД2) свойственны комбинации гомозиготных вариантов VEGF 2578CC, 936CC, генов интерлейкинов и матриксных металлопротеиназ: IL4 590СС, IL6 174GG, IL10 592СC и 1082АА, TNFА 238GG, 308GG и 863СC, MMP-2 1306CC иММР-9 1562СС.

Особенности генотипа определяют нестабильный баланс ангиогенных и антиангиогенных факторов и могут являться одной из причин сложных нарушений регуляции ангиогенеза при СД [18].

В настоящее время гиперпродукции VEGF отводят ведущую роль в повышении проницаемости ретинальных сосудов, развитии отека макулы и неоваскуляризации сетчатки при СД [19–21].

Мощным триггером повышения синтеза VEGF и его рецепторов при ДР является гипоксия или ишемия сетчатки.

Кроме того, продукцию VEGF в ретинальных клетках запускают гипергликемия и связанные с ней биохимические аномалии: накопление поздних продуктов гликирования [22], стресс эндоплазматического ретикулума [23], окислительный стресс [24].

Более 10 лет назад на экспериментальных моделях СД было показано, что нейтрализация VEGF способна блокировать повышение проницаемости гематоретинального барьера [25].

Это послужило поводом для разработки ингибиторов VEGF, пригодных для внутриглазного введения, и проведения клинических исследований их эффективности в лечении ДМО.

Различия между ингибиторами VEGF касаются технологии получения, структуры и специфичности в отношении различных изоформ регулятора (табл. 1).

Таблица 1. Ингибиторы VEGF

ПрепаратТорговое названиеРазработчикХарактеристикаСпецифичность связывания
РанибизумабLucentisGenentechФрагмент рекомбинантных гуманизированных антител к VEGF-AСвязывает все изоформы VEGF-A
БевацизумабAvastinGenentechРекомбинантные гуманизированные антитела к VEGF-AСвязывает все изоформы VEGF-A
ПегаптанибMacugenEyetech Pharmaceutical/PfizerПегилированный аптамер РНКСвязывает VEGF165
АфлиберцептVEGF Trap-EyeRegeneron Pharmaceutical/ Sanofi-AventisРекомбинантный белок, напоминающий антитело, получен путем слияния надмембранной части рецептора VEGF (в качестве антиген-связывающего фрагмента, Fab) и IgG (в качестве Fc-фрагмента)Связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF
БевасиранибOPKOМалая интерферирующая РНКИнгибирует транскрипцию генов VEGF

Механизм действия анти-VEGF препаратов реализуется через непосредственное связывание с фактором роста (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб), ингибирование экспрессии гена VEGF (бевасираниб) или его рецептора (афлиберцепт). В настоящее время клинические исследования II–III фазы при ДМО прошли ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб и афлиберцепт.

Ранибизумаб

Данный ингибитор VEGF был специально разработан для применения в офтальмологии. В 2006 г. препарат разрешен Food and Drug Administration (FDA) для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной дегенерации макулы. В настоящее время является единственным анти-VEGF препаратом, зарегистрированным для лечения ДМО в России.

Эффективность ранибизумаба в лечении макулярного отека доказана в серии рандомизированных многоцентровых исследований, выполненных по стандартам GCP. В исследовании II фазы RESOLVE (Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema) изучалась эффективность и безопасность интравитреальных инъекций ранибизумаба у 151 больного с ДМО.

Протокол исследования предусматривал ежемесячные введения ранибизумаба в начальной дозе 0,3 или 0,5 мг или имитации интравитреальных инъекций (плацебо). Эффективность лечения оценивалась по изменению максимальной корректированной остроты зрения и толщины сетчатки в макулярной зоне по данным оптической когерентной томографии.

Протокол исследования предусматривал 3 ежемесячные инъекции, после чего лечение могло быть остановлено или продолжено в зависимости от достигнутого результата. Через месяц после первой инъекции, в зависимости от динамики толщины сетчатки, доза препарата могла быть увеличена до 0,6 или 1 мг.

В среднем было выполнено 10,2 инъекции ранибицумаба и 8,9 плацебо-инъекций. Исследование показало высокую эффективность ранибизумаба в лечении ДМО. Улучшение остроты зрения на фоне введения препарата отмечалось через месяц после первой инъекции, эффект усиливался при продолжении терапии.

Спустя 12 месяцев лечения в группе ранибизумаба острота зрения улучшилась в среднем на 10,3 буквы, в группе плацебо наблюдалось ухудшение показателя (-1,4 буквы, р

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector